动脉化疗栓塞辅助手术切除对肝癌患者长期生存的研究

刘玉金

【摘要】目的 评价动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)对可切除肝癌患者生存期的影响。方法 回顾性分析386例因肝癌行部分肝切除术患者的临床资料。全部病例经术后病理证实。根据是否辅以TACE治疗分为TACE组(230例)和非TACE组(156例)。TACE组再根据手术与TACE的先后关系分3个亚组：仅术前行TACE者71例为术前TACE组，仅术后行TACE者86例为术后TACE组，术前术后均行TACE者73例为联合TACE组。为比较TACE对肿瘤坏死的影响，术前未行TACE者242例归为A组(非TACE组+术后TACE组)，术前行TACE者144例归为B组(术前TACE组+联合TACE组)。随访时间为24月~152月，平均随访44±26.24个月。应用寿命表计算累积生存率，以Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析。结果 用于比较各组病例的临床病理特征无统计学差异。B组(18/144)较A组(0/242)有较高的肿瘤完全坏死率(P<0.001)。肿瘤完全坏死患者的累积生存率优于不完全坏死者(P<0.001)。患者1、3、5、10年累积生存率：联合TACE组分别为90.4%(66/73)、72.9%(42/73)、51.9%(22/73)和25.4%(2/73)，术前TACE组分别为74.0%(50/71)、46.2%(28/71)、27.3%(5/71)和0(0/71)，术后TACE组分别为88.0%(73/86)、59.6%(39/86)、36.7%(11/86)和0(0/86)，非TACE组分别为75.8%(110/156)、63.4%(48/156)、31.0%(13/156)和23.9%(10/156)。联合TACE组疗效最好，优于非TACE组(P=0.010)及单纯术前TACE组(P<0.001)和术后TACE组(P=0.022)。术前或术后TACE组累积生存率与非TACE组比较无统计学差异(P分别为0.153、0.309)。结论 术前联合术后TACE辅助手术部分肝切除可提高肝癌患者的累积生存率，仅单一术前或术后TACE对患者的远期生存无显著影响。上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院放射介入科刘玉金

【关键词】肝癌；化疗栓塞；肝切除；生存

作者单位：同济大学附属第十人民医院，上海 200072（刘玉金 张家兴 李茂全 程英升），上海市第一人民医院分院，上海 200081（张秀美），北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院，北京 100142（杨仁杰）

通讯作者：李茂全，上海市延长中路301号，200072，同济大学附属第十人民医院介入科，电话及传真021-66307523，Email：cjr.limaoquan@vip.163.com；刘玉金，上海市延长中路301号，200072，同济大学附属第十人民医院介入科，电话13918560571，传真021-66307523 Email：yjliu@bjmu.edu.cn。

Adjuvant treatment of transarterial chemoembolization on hepatectmy for prolong survival in patients with hepatocellular carcinoma

Liu Yu-Jin*, Zhang Xiu-Mei, Zhang Jia-Xing, Cheng Ying-Sheng, Yang Ren-Jie, Li Mao-Quan

*Interventional Radiology Department, Tenth People’s Hospital of Tongji University, No. 301 Yanchang Road, Shanghai 200072, China

【Obstract】 Objective To evaluate the role of transarterial chemoembolization (TACE) on hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Methods Data of 386 consecutive patients who underwent hepatectomy for HCC were analyzed retrospectively. Of the 386 patients, 156 patients did not undergo TACE served as controls (non-TACE group); the remaining 230 patients underwent TACE (TACE group) preoperatively (n = 71), postoperatively (n = 86), or both (n = 73). For the sake of comparison, patients who did not undergo preoperative TACE were assigned to group A (n = 242), and those patients who underwent preoperative TACE were assigned to group B (n = 144). Patients’ cumulative survival rates were calculated by survival table and analyzed using Kaplan–Meier survival curves. Results Patient characteristics were similar in the two groups and three subgroups. There were significantly higher complete necrosis rates in group B (18/144) than those in group A (0/242) (P<0.001). The survival rate among patients with complete necrosis compared with incomplete necrosis was statistically significant (P<0.001). The 1-, 3-, 5- and 10-year survival rates were 90.4%(66/73)、72.9%(42/73)、51.9%(22/73) and 25.4%(2/73) in combined TACE group, 74.0%(50/71)、46.2%(28/71)、27.3%(5/71)and 0(0/71) in preoperative TACE group, 88.0%(73/86)、59.6%(39/86)、36.7%(11/86)and 0(0/86) in postoperative TACE group, and 75.8%(110/156)、63.4%(48/156)、31.0%(13/156)and 23.9%(10/156) in non-TACE group, respectively. Combined TACE group got a significantly higher survival rate compared with non-TACE group (P=0.010) or preoperative TACE group (P<0.001) or postoperative TACE group (P=0.022). The survival rates in either preoperative or postoperative TACE group were not significantly better than those in non-TACE group (P= 0.153, 0.309 respectively). Conclusions As an adjuvant treatment, Combined TACE can increase survival rate in patients with resectable HCC. No significant benefit for patient’s long term survival by preoperative or postoperative TACE alone.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Chemoembolization; Hepatectomy; Survival

动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)已经被广泛应用于不可切除肝癌的姑息治疗[1]。近年来，TACE也被用于可切除肝癌术前、术后的辅助治疗，以防治术后复发，提高远期生存率。但对其辅助治疗价值一直存在争议[2-4]。本研究的目的是评价TACE辅助部分肝切除对可切除肝癌患者长期生存的影响，以指导临床治疗。

材料与方法

一、病例资料及分组

研究北京肿瘤医院1997年1月至2006年12月期间连续386例接受部分肝切除手术患者的资料，男311例，女75例，年龄17岁～79岁，平均53.4±11.42岁。247例术前获得病理组织学诊断，139例具备临床诊断条件(持续AFP升高超过400 ng/ml且影像检查发现肝内占位病变)，全部经术后病理证实。其中156例未行TACE作为对照组(非TACE组)，230例行TACE为观察组(TACE组)，后者再分3个亚组：仅术前行TACE者71例为术前TACE组，仅术后行TACE者86例为术后TACE组，术前术后均行TACE者73例为联合TACE组。为比较TACE对肿瘤坏死的影响，根据肝切除术前是否行TACE，术前未行TACE者有242例归为A组(非TACE组+术后TACE组)，术前行TACE者144例归为B组(术前TACE组+联合TACE组)。全部治疗患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

1.TACE：(1)入组标准：术前TACE：①肿瘤太大难以切除；②肿瘤位于肝门部，切除困难或切除风险太大；③肿瘤邻近较大血管；④病灶不确定，需要行血管造影或碘化油增强CT明确。术后TACE：①切缘阳性；②术前影像或术后病理证实脉管癌栓；③术后复发；④术后持续AFP升高。对同时实施术前术后TACE治疗的患者归为联合TACE组。(2)TACE的排除标准：①肝功Child-Pugh C级；②门静脉主干或三个以上段级分支阻塞；③严重心肺疾患；④肝外转移。(3)TACE治疗过程：Seldinger穿刺技术经股动脉行腹主动脉、腹腔干、肝动脉造影以观察肿瘤数量、类型、位置、营养血管及其变异。通过肠系膜上动脉造影评价门静脉通畅情况。血管导管插入肿瘤所在肝动脉后，将3～4种化疗药物如氟尿嘧啶(750~1000 mg)，顺铂(200~300 mg)或卡铂(60~80 mg)，表阿霉素(40~60 mg)以及丝裂霉素(8~10 mg)分别用生理盐水50 ml稀释后经导管缓慢注入。栓塞材料应用碘化油和明胶海绵，或仅用碘化油。碘化油加表阿霉素(20~40 mg)混和成乳剂，在电视透视下注入肝段动脉或肝亚段动脉。必要时应用微导管尽可能将导管插入肿瘤营养血管。患者术前TACE治疗1~8次，平均1.55次，每次碘化油用量3.0~23.0 ml，平均9.3 ml。术后TACE治疗1.0~13.0次，平均2.9次，每次碘化油用量1.0~15.0 ml，平均4.3 ml。常见术后并发症是栓塞后综合征，有食欲下降、恶心、发热、腹痛、转氨酶升高等，均经对症处理后缓解。无TACE相关死亡病例。

2.肝切除：肝切除由肝胆外科医师(至少一位有经验的教授)决定。肝切除要求：①肝功Child-Pugh A级；②血清胆红素正常；③血清总蛋白高于60 g/L，白蛋白高于30 g/L；④凝血酶原时间及国际标准化比值正常；⑤无腹水；⑥肿瘤位于一叶或两叶，解剖上可切除；⑦血细胞计数及肝、肾、心、肺功能正常。肝大部分切除(Major肝切除，切除3段及以上)严格要求肝功Child-Pugh A级，并以CT容积扫描评估残肝体积。肝功Child-Pugh B级是Major肝切除的禁忌，但对部分小肝癌患者可实施肝小部分切除(Minor肝切除，切除2段及以下)。全部病例实施了肉眼下根治性的部分肝切除。术后30天内死亡9例，死亡原因有肝功能衰竭、大出血。

非TACE组2例经手术证实肠系膜转移，其余患者治疗前经胸部平片或CT、腹部CT扫描或骨扫描检查排除肝外转移。所有患者手术前或首次TACE前未行针对肿瘤的特殊治疗。术前TACE组首次TACE至手术间隔时间为7±3.12周(1～34周，中位时间7周)。术前TACE组与联合TACE组手术与术后TACE治疗平均间隔9±2.01周(2～124周，中位时间8周)。术前重复TACE间隔时间5±1.08周(3～6周，中位时间4周)，术后重复TACE间隔时间6±2.11周(3～12周，中位时间6周)。术后病理检查无残存活癌细胞者定为完全坏死(100%)，根据坏死占肿瘤的总体积将不完全坏死分为＞75%、50％~75％和<50％。

三、随访

自1997年1月起，患者手术或TACE治疗后每1～3个月随访1次至2009年12月或随访至死亡。随访内容包括血清AFP、血细胞计数、肝功能生化指标和腹部超声检查。当AFP升高可疑复发时行多层CT三期扫描，或尽管AFP没有升高或为非分泌AFP型肝癌，至少每6个月行多层CT三期扫描。少部分高度可疑复发病例行肝动脉造影及穿刺活检。发现肿瘤恢复血供或出现新生灶即重复TACE。随访终点为死亡。

四、统计方法

各组患者评价终点为自手术切除治疗开始至死亡，失访者以末次观察为终点。应用寿命表计算各组患者的累积生存率，以Kaplan-Meier生存曲线和Log-Rank检验比较各组患者的生存时间。连续资料的变量以均数±标准差表示。分类资料的检验用χ2检验或Fisher精确检验(分组样本小于5时)。应用SPSS13.0软件包进行统计处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床资料分析结果

本组患者随访24~152个月，平均44±26.24个月，TACE组和非TACE组失访率分别为12.2%(28/230)和14.7%(23/156)。所有患者临床和病理组织资料见表1。除观察的治疗方法外，各组患者的其他指标包括年龄、性别、肝炎标志物、肝硬化、血清AFP、Child-Pugh分级、TNM分期、大体血管侵犯、镜下血管侵犯、肿瘤数目、手术切缘情况、病理分化及其他治疗手段如再手术、射频消融、经皮酒精注射、高强度聚焦超声、放疗以及全身化疗等差异无统计学意义。各组手术切除范围(Major肝切除/Minor肝切除)差异无统计学意义(表2)。

二、TACE对肿瘤坏死的影响

A组病例肿瘤100%坏死占0%(0/242)、＞75%占6.2%（15/242）、50％~75％占13.6%(33/242)、<50%占80.2%(194/242)；B组100%坏死占12.5%(18/144)、＞75%占37.5%(54/144)、50％~75％占18.1%(26/144)、＜50％占31.9%(46/144)，A、B两组肿瘤坏死率差异有统计学意义(P<0.001，χ2=118.268)。完全坏死组的累积生存率和不完全坏死组的累积生存率差异有统计学意义(图1，P<0.001，Log-Rank检验)。

三、患者的累积生存率比较

寿命表求得各组患者1、3、5、10年累积生存率：联合TACE组分别为90.4%(66/73)、72.9%(42/73)、51.9%(22/73)和25.4%(2/73)，术前TACE组分别为74.0%(50/71)、46.2%(28/71)、27.3%(5/71)和0(0/71)，术后TACE组分别为88.0%(73/86)、59.6%(39/86)、36.7%(11/86)和0(0/86)，非TACE组分别为75.8%(110/156)、63.4%(48/156)、31.0%(13/156)和23.9%(10/156)。应用Kaplan-Meier生存曲线分析比较TACE各亚组与非TACE组的累积生存率，发现术前TACE组和术后TACE组与非TACE组比较差异无统计学意义(图2，Log-Rank检验，P=0.153、0.309)。而联合TACE组的累积生存率优于非TACE组、术前TACE组和术后TACE组(图2，Log-Rank检验，P值分别为0.010、<0.001、0.022)。

表1. 患者治疗前基础资料

组别

例数

年龄(岁)

性别

肝硬化

血清AFP(ng/ml)

病毒标志

(均数±标准差)

男 女

有 无

<400 ≥400

乙肝 丙肝 乙肝+丙肝 无

非TACE组

TACE组

156

230

54.5±11.1

50.8±11.6

128(82.1) 28(17.9)

198(86.1) 32(13.9)

116(74.4) 40(25.6)

159(69.1) 71(30.9)

105(67.3) 51(32.7)

138(60.0) 92(40.0)

0.145

44(62.0) 27(38.0)

50(58.1) 36(41.9)

44(60.3) 29(39.7)

0.886

143(91.7) 4(2.6) 2(1.3) 7(4.5)

211(91.7) 5(2.2) 4(1.7) 10(4.3)

P值

术前TACE

术后TACE

联合TACE

P值

71

86

73

53.8±11.0 50.1±12.0

51.0±11.2

0.283

59(83.1) 12(16.9)

75(87.2) 11(12.8)

64(87.7) 9(12.3)

0.679

0.265

56(78.9) 15(21.1)

54(62.8) 32(37.2)

49(67.1) 24(32.9)

0.086

1.000

67(94.4) 2(2.8) 0(0) 2(2.8)

77(89.5) 1(1.2) 4(4.7) 4(4.7)

67(91.8) 2(2.7) 0(0) 4(5.5)

0.336

组别

例数

Child-Pugh分级

大体血管侵犯

镜下血管侵犯

TNM分期

A级 B级

有 无

有 无

Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期

非TACE组

TACE组

156

230

147(94.2) 9(5.8)

218(94.8) 12(5.2)

14(9.0) 142(91.0)

29(12.7) 138(87.3)

42(26.9) 114(73.1)

53(23.0) 177(77.0)

108(69.2) 23(14.7) 23(14.7) 2(1.3)

160(69.6) 44(19.1) 26(11.3) 0

0.190

P值

0.815

0.259

0.385

术前TACE

术后TACE

联合TACE

71

86

73

65(91.5) 6(8.5)

82(95.3) 4(4.7)

71(97.3) 2(2.7)

8(11.3) 63(88.7)

13(15.1) 73(84.9)

8(11.0) 65(89.0)

10(14.1) 61(85.9)

25(29.1) 61(70.9)

18(23.0) 55(75.3)

52(73.2) 12(16.9) 7(9.9) 0

58(67.4) 17(19.8) 11(12.8) 0

50(68.5) 15(20.5) 8(11.0) 0

P值

0.322

0.675

0.079

0.940

组别

例数

肿瘤最大径(cm)

肿瘤数目

手术切缘

病理分级

其它治疗

< 5 ≥ 5

单个 多个(≥ 2)

阳性 阴性

高分化 低分化

再切除 RFA PEI 化疗 HIFU或放疗

非TACE组

TACE组

156

230

93(59.6) 63(40.4)

156(67.8) 74(32.2)

137(87.8) 19(12.2)

204(88.7) 26(11.3)

24(15.4) 132(84.6)

28(12.2) 202(87.8)

102(65.4) 54(34.6)

135(58.7) 95(41.3)

9 10 4 5 7

9 11 6 15 5

P值

0.098

0.793

0.365

0.638

0.435

术前TACE

术后TACE

联合TACE

71

86

73

48(67.6) 23(32.4)

58(67.4) 28(32.6)

50(68.5) 23(31.5)

61(85.9) 10(14.1)

80(93.0) 6(7.0)

63(87.5) 10(13.7)

6(8.5) 65(91.5)

12(14.0) 74(86.0)

10(13.7) 63(86.3)

44(62.0) 38(38.0)

52(60.5) 34(39.5)

39(53.4) 34(46.6)

3 2 2 6 2

2 2 4 6 2

4 7 0 3 1

P值

0.989

0.277

0.513

0.185

0.379

注：取P<0.05认为差异有统计学意义。TACE: transarterial chemoembolization, 动脉化疗栓塞；AFP: α-fetoprotein, 甲胎蛋白; RFA: radiofrequency ablation, 射频消融；PEI: percutanous ethanol infusion, 经皮酒精注射；HIFU: high intensive focus ultrasound, 高强度聚焦超声.

表2. 肝切除方式比较

组别

例数

Major肝切除

Minor肝切除

非TACE组

TACE组

156

230

40

58

116

172

P值

0.925

术前TACE

术后TACE

联合TACE

71

86

73

22

18

18

49

68

55

P值

0.361

注：Major肝切除即肝大部分切除，指切除肝组织3段及以上；Minor肝切除即肝小部分切除，指切除肝组织2段及以下。

讨 论

本研究总结单中心十年间TACE辅助部分肝切除治疗肝癌的经验，显示单纯术前TACE对患者长期生存价值不大，而联合术后TACE对具备适应证的肝癌患者实施积极的补救措施可延长患者的总体生存。

1．术前TACE的价值

本研究提示术前TACE致肿瘤完全坏死者获得了较好的长期生存(图1)，但肿瘤完全坏死率很低，仅12.5%(18/144)，故术前TACE总体上没有改善预后(图2)。文献对术前TACE的作用一直存在争议。最初，TACE被用于不可切除肝癌的术前新辅助治疗，以将不可切除肝癌转变为可切除肝癌。近期文献报告术前TACE对肿瘤坏死和降期有益，还能提高较大肿瘤(>8cm)及进展期患者的无瘤生存率和总体生存率[4]。分析文献反对术前TACE的原因，发现此类研究中大部分只施行了一次TACE，并且多在1月内手术，碘化油可能还没能充分发挥作用。Zhang等[5]认为术前实施2次以上TACE可获得较好的无瘤生存。重复TACE可以使肿瘤坏死、萎缩并形成包膜[10]，包膜形成是改善预后的因素之一。

2．术后TACE的意义

本研究术后TACE主要应用于术后复发、切缘阳性、血管侵犯及AFP持续升高的患者。术后TACE组患者虽然较非TACE组生存期无显著差异，但生存趋势好于非TACE组(图2)。其价值似乎优于术前TACE。在目前治疗复发性肝癌的方法中，如果因残肝代偿不足和多发病灶不能实施再手术，TACE被认为是一个有效的局部治疗手段。Meta分析揭示术后TACE可以提高生存和累积无复发率[4]。

3．术前术后联合TACE的必要性

本研究中，联合TACE组集中了术前与术后TACE治疗的优势，有针对性的积极实施TACE治疗，对患者的长期生存起到了有益作用。术前TACE可能对发现和消灭卫星灶、控制压临床病灶、减少术中播散、预防术后复发起到了积极作用。而术后TACE对消灭手术残留病灶、子灶、脉管癌栓和及时发现、治疗术后复发发挥积极作用[11-13]。

作为一项回顾性研究，不可能完全控制临床资料的均质性，虽然各组统计资料具有可比性，但结果难免偏倚。包括更大样本的随机对照研究是必要的。

总之，本研究认为部分肝切除前后给予积极的TACE辅助治疗，有利于提高肝癌患者的累积生存率。包括肝切除及介入放射学在内的多学科综合治疗已经显示出治疗肝癌的优越性。

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