肾病儿童大查房之利尿剂、白蛋白该怎么用？

 图中为肾病综合征患儿腹部水肿

一、病历：患儿，男，10岁，因反复水肿伴尿蛋白异常10月余入院。患儿于10月余前(2022.04.06)因“恶心、头晕”就诊于郑州市中心医院，检查提示尿常规:尿蛋白4+，隐血2+，红细胞88.60/ul，生化提示TP:43.6g/L，ALB:14.7g/L，心肌标志物:TnI:0.089ng/mL，cTnT:0.062/mL，心脏彩超提示左室壁运动协调欠佳,三尖瓣少量返流,左室舒张功能减低,左室收缩功能正常,心率快,伴全身水双下肢、足背、眼脸部位为主，4.7转入ICU 治疗，诊断为“爆发性心肌炎”，期间予静滴“拉氧头孢、甲强龙(04.07-04.09 200mg q12h、04.10-04.11 200mg qd，04.12-04.13 80mg qd,04.13-04.17口服泼尼松片20mg tid);静注人免疫球蛋白（04.07-04.08 15g qd、04.09-04.11 10g qd）、白蛋白(04.07-04.09 10g tid、04.10 10g bid、04.11-04.13 10g tid)，低分子肝素、米力农、重组人脑利钠肽、艾司奥美拉唑等治疗,经治疗患儿水肿减轻,呕吐好转，状态反应好转,转出至普通病房,仍有水肿及呕吐，伴呕吐鲜血，期间检查尿蛋白及24尿蛋白高于正常,生化白蛋白低,诊断肾病综合征。4.17转至郑大一附院，予禁食，静滴甲泼尼龙(48mg)及输注冰冻血浆、拉氧头孢抗感染、西咪替丁护胃、抗凝等对症治疗,经治疗患儿无呕吐、无腹痛，水肿减轻，未完全消退，尿蛋白减少，未转阴，5.4好转出院，5-9患儿再次出现恶心、呕吐、伴胸闷,尿量减少，5-10予郑大一附院河医院区住院治疗，期间予静滴甲泼尼龙、护胃、止吐、补液、抗感染、抗凝、输注人血白蛋白、血浆及利尿等对症治疗,患儿仍有水肿、大量蛋白尿,予加用他克莫司1mg/次 q12h口服治疗,并完善肾穿刺活检提示肾小球微小病变，IgM(++)，经治疗患儿水肿减轻，尿蛋白减少，06.02改为泼尼松片12/2片 交替口服，6.19好转出院，07.04尿蛋白2+，激素调整至10片/2片交替口服，尿蛋白下降，7.14调整为9片/2片交替口服，7.26检查尿蛋白3+，7.28住院治疗，期间予静滴人血白蛋白、激素、补钙、抗凝等对症治疗，病情好转出院。08.12尿蛋白转阴，至09.16期间尿蛋白阴性。2022.09.16患儿咳嗽，出现尿蛋白+,口服“头孢克肟、莲花清瘟”等药物治疗，咳嗽症状好转、尿蛋白未转阴。9.21住院治疗,入院后予口服醋酸泼尼松片及抗感染、抗凝、护胃等对症治疗，尿蛋白减少后出院,出院后激素减量。10.27激素减至每日7片口服,出现尿蛋白2+,激素改为每日8片口服至11.17尿蛋白转阴;12.5再次出现尿蛋白波动，±，继续隔日8片口服1周未转阴，改为每日8片口服未转阴，12.13再次住院治疗，期间予静滴甲泼尼龙，12.27尿蛋白阴性,好转出院,出院后激素逐渐减量至隔日11片口服,2.5无明显诱因出现尿蛋白波动,+1,2-6激素调整为每日6片口服,尿蛋白未转阴,近日自测尿蛋白2+,家属为求进一步诊治就诊于我院门诊,门诊以“肾病综合征”收入院。患儿近来精神可，无发热，无鼻塞流涕，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，进食睡眠可，尿量正常。

二、住院期间化验单

[2023-02-13]血常规+CRP(急诊):白细胞 10.63×10^9/L, 中性粒细胞比率 49.9%, 淋巴细胞比率 41.1%, 中性粒细胞绝对值 5.31×10^9/L, 血红蛋白 147g/L, 血小板计数 461×10^9/L, C反应蛋白 <0.80mg/L。[2023-02-13]粪便常规+隐血(仪器法)(病房专用):未见异常。[2023-02-13]尿液检查+尿红细胞位相:蛋白质 +3, 隐血 阴性, 细菌 1196.30/ul。[2023-02-13]尿N-酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶测定:尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶 35.8U/L。[2023-02-13]血清药物浓度测定(他克莫司)(器官移植排异药物浓度测定)(全血):他克莫司 4.40ng/mL。[2023-02-13]淋巴细胞亚群分析(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD19、CD16+CD56):总T淋巴细胞CD3+ 84.00%, T辅助细胞CD3+CD4+ 34.94%, T抑制细胞CD3+CD8+ 40.95%, B细胞抗原CD19 6.73%, NK细胞CD3-CD 7.51%, CD4/CD8比值 0.85%。[2023-02-13]男性激素五项:雌二醇 <18.35pmol/L, 促卵泡激素 2.5IU/L, 促黄体生成激素 2.48IU/L, 垂体泌乳素 10.76ng/mL, 睾酮 0.7nmol/L。[2023-02-13]传染病八项(定量):乙肝表面抗原 0.00IU/mL, 乙肝表面抗体 139.68mIU/mL, 乙肝e抗原 0.397S/CO, 乙肝e抗体 1.65S/CO, 乙肝核心抗体 0.05S/CO, 丙肝抗体 0.04S/CO, 人类免疫缺陷病毒抗体 0.12S/CO, 梅毒螺旋体抗体 0.02S/CO。[2023-02-13]生化全套:钾 4.37mmol/L, 钠 140mmol/L, 钙 2.32mmol/L, 镁 0.74mmol/L, 磷 1.75mmol/L, 葡萄糖 4.24mmol/L, 尿素 3.60mmol/L, 尿酸 339umol/L, 肌酐 38umol/L, 视黄醇结合蛋白 56.12mg/L, 丙氨酸氨基转移酶 11U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶 14U/L, 肌酸激酶 34U/L, 肌酸激酶同工酶 19U/L, 总胆红素 4.4umol/L, 直接胆红素 2.0umol/L, 总蛋白 58.8g/L, 白蛋白 40.1g/L, 总胆固醇 5.18mmol/L, 甘油三脂 2.44mmol/L, 脂蛋白a 327.8nmol/L。[2023-02-13]免疫五项:补体C3 1.46g/L, 补体C4 0.19g/L, 免疫球蛋白A 1.12g/L, 免疫球蛋白G 5.31g/L, 免疫球蛋白M 1.57g/L。[2023-02-13]皮质醇(CORT)(8:00):0.730ug/dL。[2023-02-13]凝血全套:凝血酶原时间 10.3sec, 国际标准化比值 0.96, 凝血酶原活动度 107%, 活化部分凝血活酶时间 30.4sec, 凝血酶时间 13.5sec, 纤维蛋白原 3.33g/L, 纤维蛋白 <1ug/mL, D-二聚体 90ng/mL。[2023-02-13](F)25-羟基维生素D2和D3:25-羟基维生素D总水平[VD- 19.14ng/ml, 25-羟基维生素D3[VD3 8.74ng/ml, 25-羟基维生素D2[VD2 10.40ng/ml。[2023-02-14]24小时尿蛋白定量:尿总蛋白 4798.00mg/L, 尿总蛋白24h 9116.20mg/24h, 24小时尿量 1900ml。[2023-02-17]生化全套:钾 4.60mmol/L, 钠 137mmol/L, 钙 2.25mmol/L, 镁 0.73mmol/L, 磷 1.72mmol/L, 葡萄糖 4.39mmol/L, 尿素 4.00mmol/L, 尿酸 371umol/L, 肌酐 44umol/L, 视黄醇结合蛋白 52.55mg/L, 丙氨酸氨基转移酶 10U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶 11U/L, 总胆红素 3.9umol/L, 直接胆红素 1.4umol/L, 总蛋白 49.8g/L, 白蛋白 28.0g/L, 总胆固醇 8.71mmol/L, 甘油三脂 2.66mmol/L, 脂蛋白a 332.0nmol/L, 动脉硬化指数 2.12。[2023-02-17]24小时尿蛋白定量:尿总蛋白24h 17011.12mg/24h。[2023-02-27]24小时尿蛋白定量:尿总蛋白24h 11046.60mg/24h。[2023-03-04]生化全套:钾 3.82mmol/L, 钠 136mmol/L, 氯 97.3mmol/L, 钙 1.99mmol/L, 镁 0.76mmol/L, 磷 1.20mmol/L, 碳酸氢盐 28.00mmol/L, 葡萄糖 3.80mmol/L, 尿素 3.00mmol/L, 尿酸 409umol/L, 肌酐 38umol/L, 视黄醇结合蛋白 37.29mg/L, 丙氨酸氨基转移酶 18U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶 17U/L, ALT/AST 1.06, 碱性磷酸酶 76U/L, γ-谷氨酰转肽酶 20U/L, 乳酸脱氢酶 226U/L, a-羟丁酸脱氢酶 171U/L, 肌酸激酶 31U/L, 肌酸激酶同工酶 28U/L, 总胆红素 2.8umol/L, 直接胆红素 1.0umol/L, 间接胆红素 1.8umol/L, 总蛋白 43.5g/L, 白蛋白 18.3g/L, 球蛋白 25.2g/L, 白球比 0.7, 腺苷脱氨酶 12.01U/L, 总胆固醇 15.68mmol/L, 甘油三脂 4.93mmol/L, 高密度脂蛋白 2.01mmol/L, 低密度脂蛋白 12.10mmol/L, 脂蛋白a 275.0nmol/L, 动脉硬化指数 6.80。[2023-03-04]凝血五项:凝血酶原时间 9.2sec, 国际标准化比值 0.86, 凝血酶原活动度 128%, 活化部分凝血活酶时间 34.2sec, 凝血酶时间 13.3sec, 纤维蛋白原 4.71g/L, 纤维蛋白 <1ug/mL。[2023-03-04]血常规+CRP(急诊):白细胞 9.39×10^9/L, 中性粒细胞比率 48.7%, 单核细胞比率 9.1%, 淋巴细胞比率 41.9%, 嗜酸粒细胞比率 0.3%, 红细胞 5.48×10^12/L, 血红蛋白 164g/L, 血小板计数 423×10^9/L, C反应蛋白 <0.80mg/L。[2023-03-06]粪便常规+隐血(仪器法)(病房专用):颜色 黄色, 性状 软便, 白细胞 0-2个/HP, 红细胞 未见/HP, 霉菌 可见, 吞噬细胞 未见, 黏液 未见, 虫卵 未见, 脂肪球 未见, 隐血 弱阳性。[2023-03-06]血常规+CRP(急诊):白细胞 34.37×10^9/L, 中性粒细胞比率 80.5%, 单核细胞比率 7.0%, 淋巴细胞比率 12.4%, 嗜酸粒细胞比率 0.0%, 红细胞 6.31×10^12/L, 血红蛋白 191g/L, 血小板计数 453×10^9/L, C反应蛋白 <0.80mg/L。[2023-03-06]生化组套(急诊):总胆红素 0.9umol/L, 直接胆红素 0.8umol/L, 间接胆红素 0.1umol/L, 总蛋白 45.3g/L, 白蛋白 16.1g/L, 天门冬氨酸氨基转移酶 16U/L, 丙氨酸氨基转移酶 9U/L, ALT/AST 0.56, γ-谷氨酰转肽酶 26U/L, 碱性磷酸酶 79U/L, 肌酸激酶 62U/L, 肌酸激酶同工酶 80U/L, 乳酸脱氢酶 545U/L, 钾 2.91mmol/L, 钠 128mmol/L, 氯 93.1mmol/L, 钙 1.98mmol/L, 磷 1.47mmol/L, 碳酸氢盐 24.20mmol/L, 肌酐 58umol/L, 尿素 5.4mmol/L, 尿酸 348umol/L, 葡萄糖 7.07mmol/L, 总胆固醇 19.78mmol/L, 甘油三脂 6.83mmol/L。[2023-03-06]心梗三项(急诊)(TnI):肌酸激酶同工酶MB质量 6.60ng/mL。[2023-03-09]生化全套:钾 4.60mmol/L, 钠 123mmol/L, 氯 88.2mmol/L, 钙 1.87mmol/L, 镁 0.98mmol/L, 磷 1.34mmol/L, 碳酸氢盐 21.50mmol/L, 葡萄糖 4.84mmol/L, 尿素 8.20mmol/L, 尿酸 478umol/L, 肌酐 52umol/L, 视黄醇结合蛋白 46.32mg/L, 丙氨酸氨基转移酶 7U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶 14U/L, ALT/AST 0.50, 碱性磷酸酶 48U/L, γ-谷氨酰转肽酶 19U/L, 乳酸脱氢酶 304U/L, a-羟丁酸脱氢酶 239U/L, 肌酸激酶 53U/L, 肌酸激酶同工酶 39U/L, 总胆红素 4.2umol/L, 直接胆红素 1.6umol/L, 间接胆红素 2.6umol/L, 总蛋白 41.6g/L, 白蛋白 18.1g/L, 球蛋白 23.5g/L, 白球比 0.8, 腺苷脱氨酶 9.70U/L, 总胆固醇 17.09mmol/L, 甘油三脂 4.03mmol/L, 高密度脂蛋白 1.39mmol/L, 低密度脂蛋白 13.72mmol/L, 脂蛋白a 270.4nmol/L, 动脉硬化指数 11.29。[2023-03-09]凝血五项:凝血酶原时间 9.3sec, 国际标准化比值 0.87, 凝血酶原活动度 126%, 活化部分凝血活酶时间 37.4sec, 凝血酶时间 13.1sec, 纤维蛋白原 4.34g/L, 纤维蛋白 <1ug/mL。[2023-03-09]血常规+CRP(急诊):白细胞 8.54×10^9/L, 中性粒细胞比率 63.7%, 单核细胞比率 12.4%, 淋巴细胞比率 23.8%, 嗜酸粒细胞比率 0.0%, 红细胞 5.68×10^12/L, 血红蛋白 173g/L, 血小板计数 598×10^9/L, C反应蛋白 1.32mg/L。2023-02-18 17:41:50[彩超残余尿(独立)组套--膀胱、残余尿,彩色多普勒超声]彩超测值： 残余尿：排尿后，膀胱大小约28*20*15mm。残余尿量：4ml。2023-02-20 08:55:36[彩超胸水,彩色多普勒超声]双侧胸腔坐位探查：双侧胸腔未见明显液性暗区。双侧胸腔未见明显积液。2023-02-20 08:56:45[彩超腹水,彩色多普勒超声]腹腔超声扫查：腹腔内暂未见明显游离液性暗区。腹腔内暂未见明显积液。

三、肾穿病理检查

电镜：

光镜：

四、住院期间用药

1.患儿入院次日予甲泼尼龙 40mg 静滴；他克莫司 早晚各1mg；阿法骨化醇 1粒；百令片 4片 bid；钙片 1片 qd；

2.患儿入院时查血白蛋白40g/L，完善24小时尿蛋白定量约9g，后因浮肿明显利尿剂、白蛋白按需使用；

3.患儿偶诉胃部不适，予铝碳酸镁片口服中和胃酸；

4.患儿腹部因水肿可见斑纹出现，需警惕感染可能。

五、儿童肾病水肿期间白蛋白及利尿剂可按需使用

原发性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和微小变化疾病(MCD)是一种原发性足细胞损伤(原发性足细胞病)的疾病，临床表现为高蛋白尿和肾病综合征。通过光学显微镜、免疫荧光或电子显微镜检查，FSGS的特征是在肾活检标本中至少一个肾小球(局灶)的部分(节段)存在硬化。微小变化病(MCD)是儿童(约90%)和少数成人(约10%)肾病综合征的主要原因。MCD的光学显微镜仅显示肾小球轻微异常，免疫组织学方法显示无免疫球蛋白和补体沉积，电子显微镜显示足细胞足突弥漫性损失[1]Chebotareva N V, Vinogradov A, Brzhozovskiy A G, Kashirina D N, Indeykina M I, Bugrova A E, Lebedeva M, Moiseev S, Nikolaev E N, Kononikhin A S. Potential Urine Proteomic Biomarkers for Focal Segmental Glomerulosclerosis and  Minimal Change Disease[J]. Int J Mol Sci,2022,23(20).

水肿是肾病综合征的主要临床特征之一，可能从轻度眼眶周围水肿到严重的全身性水肿。在使用激素治疗后水肿没有改善的患者中，最常用的支持药物是利尿剂和白蛋白。然而，由于肾病综合征患者水肿形成的复杂病理生理学，水肿的最佳治疗仍存在争议。通常水肿的原因分为两种：1.血管内正常血容量或高血容量，远端小管原发性肾钠潴留增加，肾素-醛固酮系统（RAS）活性正常。2.血管内低血容量，肾小管不同水平的RAS活性和钠潴留增加。[2] Hedin E, Bijelic V, Barrowman N, Geier P. Furosemide and albumin for the treatment of nephrotic edema: a systematic review[J]. Pediatr Nephrol,2022,37(8):1747-1757.[2] Meena J, Bagga A. Current Perspectives in Management of Edema in Nephrotic Syndrome[J]. Indian J Pediatr,2020,87(8):633-640.

利尿剂，特别是速尿和静脉白蛋白是最常用的支持性药物。速尿通常是中重度水肿患者减重及消除水肿的首选利尿剂。尽管使用了最大剂量的利尿剂，但仍有一部分患者未能实现临床期望的体重减轻；这些患者被认为是利尿剂抵抗。心力衰竭、肾病综合征和肝硬化患者存在利尿剂抵抗[3] Meena J, Bagga A. Current Perspectives in Management of Edema in Nephrotic Syndrome[J]. Indian J Pediatr,2020,87(8):633-640。对盐限制和药物的依从性差、肠道水肿、低血清白蛋白、血管内低血容量、内源性酸累积、肾小球滤过率（GFR）降低是儿童速尿抵抗的原因[4] Hoorn E J, Ellison D H. Diuretic Resistance[J]. Am J Kidney Dis,2017,69(1):136-142。白蛋白的使用是基于它可以提高循环利尿剂的疗效和在一些患者增加血管内容量的假设。因为低血容量血症是醛固酮和抗利尿激素(ADH)分泌的有力刺激剂，静脉注射白蛋白增加血管内容量可能会减少这两种激素的持续分泌，允许钠和水由肾脏排出[5]Hedin E, Bijelic V, Barrowman N, Geier P. Furosemide and albumin for the treatment of nephrotic edema: a systematic review[J]. Pediatr Nephrol,2022,37(8):1747-1757。

严重利尿剂抵抗性水肿患者也应建议将液体摄入限制在维持期的三分之二。大多数具有利尿剂抵抗性水肿的患者可通过白蛋白-速尿联合治疗进行治疗。一小部分严重顽固性水肿患者对静脉注射剂量的呋塞米表现出利尿反应，但治疗效果不持续，持续输注呋塞米可能有益。对于这种患者通常可以采用初始速尿剂量为1-2 mg/kg，以0.1 mg/kg/h开始输注，并可增加至1 mg/kg/h[6] Bierwirth R A, Kohlmann T, Moock J, Holle R, Landgraf W. [Costs of diabetes care and treatment satisfaction in type 2 diabetes patients treated with a basal-bolus (ICT) insulin regimen in outpatient care: results of the LIVE-COM study][J]. Med Klin (Munich),2010,105(11):792-801。持续输注速尿的患者存在电解质失衡的高风险，因此需要经常监测电解质。